又是一年万圣节，史瑞克（迈克·梅尔斯 Mike Myers 配音）和菲奥娜（卡梅隆·迪亚茨 Cameron Diaz 配音）正在训练三个小宝宝费莉西娅、法尔考、弗格斯练习吓人技巧，当史瑞克一家返回家中却发现，驴子（迪恩·爱德华斯 Dean Edwards 配音）、大坏狼（Aron Warner 配音）、三只小猪（Cody Cameron 配音）、姜饼人（康拉德·弗农 Conrad Vernon 配音）、靴猫（安东尼奥·班德拉斯 Antonio Banderas 配音）等好朋友都等在家中，他们跃跃欲试要吓到史瑞克。以吓人为己任的史瑞克自然无所畏惧，他把伙伴们带到了恐怖的杜洛克城堡，在这个阴森恐怖的所在，伙伴们一个接一个讲起了恐怖的故事。
　　谁能够最终吓到史瑞克，成为今年万圣节恐怖故事的赢家呢？

　　很多年前，银河系另一端的两颗行星被黑洞所吞噬，两个尚在襁褓中的外星孩子乘坐飞行器来到地球。拥有超能力的他们在截然不同的环境中长大，也造就了各自不同的性格和人生走向。长大后，仪表堂堂、正气凌然的成为了保卫城市和平的城市超人（布莱德·彼特 Brad Pitt 配音），而相貌猥琐、蓝皮大头的则化身破坏人民安康的大坏蛋麦克迈（威尔·法瑞尔 Will Ferrell 配音）。他们终日争斗，战争不断。城市超人博物馆开幕当天，麦克迈成功越狱，并劫持了美丽的女主播罗珊（蒂娜·费 Tina Fey 配音）。在天文台的终极决战中，麦克迈成功击败多年的老对手，完全统治了这座城市。
　　好景不长，失去对手的麦克迈很快便觉得寡然无味。偶然间受到罗珊的启发，他决心创造出一个新的正义英雄，恢复当初此消彼长的快乐日子。只是，一切开始朝着不可预测的方向发展……

　　六年前，美国太空总署观测到地外文明，但是派出勘测的飞船返航时在墨西哥坠毁。从此之后，墨西哥许多地区受到外星神秘生物的感染，无数百姓丧生。美国方面派出军队与巨大的外星怪兽作战，彼此伤亡惨重。
　　洛杉矶的记者安德烈·卡特（斯科特·麦格纳瑞 Scoot McNairy 饰）接受 某富翁的请求，前往墨西哥感染区寻找其女儿萨曼莎·温登（惠特尼·阿贝勒 Whitney Able 饰）。安德烈顺利见到萨曼莎，二人随即踏上开往美国的列车，然而列车却在中途折返。他们被迫寻找其他归国的途径，只是命运难测，回国之路似乎充满险阻。万般无奈，安德烈和萨曼莎只得步行穿越危险重重的感染区……